«La respuesta fibrótica pulmonar siempre está o estará presente en múltiples enfermedades intersticiales, siendo la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) la más representativa y la que tiene una mayor morbilidad y mortalidad», indica la Dra. Raquel Pérez Rojo.
De hecho, las enfermedades pulmonares intersticiales no FPI, aunque inicialmente presenten mecanismos fisiopatológicos, manifestaciones clínicas y radiológicas distintas, cuando comienzan a desarrollar fibrosis se asemejarán a la fibrosis pulmonar idiopática.
«Pero gracias a los tratamientos antifibróticos hemos conseguido realizar cambios signficativos en la evolución natural de estas enfermedades», subraya la neumóloga del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.
Por tanto, el abordaje terapéutico debe ser distinto en primera instancia, aunque análogo al que se prescribe en la FPI cuando aparece la fibrosis pulmonar.
«En esta fase de la enfermedad el tratamiento antifibrótico ha demostrado ser igual de eficaz que en la FPI, y por eso deberíamos incluirlo en la terapéutica de las distintas enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas», subraya la médica especialista.
Unas EPI son de causa conocida y otras de causa desconocida; unas reflejan afectación exclusivamente en el pulmón y otras demuestran que el pulmón es un elemento más de deterioro en el contexto de alguna enfermedad sistémica.
Las EPI inciden en el epitelio de las vías aéreas distales, a las paredes alveolares, al endotelio capilar y al tejido conjuntivo comprendido entre los septos y el tejido peribronquial y peribronquiolar.
Por lo tanto, la enfermedad intersticial disminuye la transferencia del intercambio gaseoso (difusión de monóxido de carbono) y ocasiona trastornos ventilatorios generalmente restrictivos u obstructivos.
De todas las enfermedades pulmonares intersticiales, la más inquietante, principal objetivo de los estudios EPID, es la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), una deriva enfermiza de los lóbulos pulmonares con muy mal pronóstico.
La combinación multidisciplinar de la neumología, radiología, anatomopatología, reumatología, genética, cirugía torácica, enfermería, fisioterapia, psicología clínica, rehabilitación, farmacia hospitalaria o cuidados paliativos es el presente y el futuro de l@s pacientes que sufren este tipo de enfermedades intersticiales.
Conferencia de la Dra. Raquel Pérez Rojo, neumóloga, sobre las patologías intersticiales pulmonares y la fibrosis en el foro «Visionari@s: innovación y futuro en enfermedades respiratorias»
«Cuando hablamos de enfermedad pulmonar intersticial no hablamos de una enfermedad, estamos hablando de más de 200 entidades que, en general, son poco frecuentes, llamadas enfermedades raras; incluso algunas de ellas se denominan huérfanas porque no disponemos de opciones terapéuticas.
Llegar a diagnosticarlas conlleva una complejidad importante, teniendo que recurrir a un comité multidisciplinar donde se ponen en común todas las manifestaciones clínicas, bioquímicas, patrones radiológicos y, en algunos casos, hasta los patrones morfológicos.
Incluso, después de todo el trabajo médico y científico concienzudo, un porcentaje no desdeñable de ellas quedan sin diagnóstico.
Además, contamos con una dificultad añadida a la hora de identificar aquellas EPI que son progresivas… es decir, que van a determinar el pronóstico del paciente.
Aunque disponemos de distintas opciones terapéuticas y distintos momentos de intervención, que también es importante, seguimos dividiéndo las EPI en cinco grupos:
- Idiopáticas, como FPI, NINE (enfermedad pulmonar no específica), BR-EPID (bronquiolitis asociada a EPID), NID o enfermedad pulmonar descamativa, NO, NIA, NIL o fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática (FEPP).
- Asociadas a conectivopatías, como miositis, ES, AR, Sd Sjögren, EMTC, LES o IPAF.
- Generadas por la exposición, como las ambientales, laborales, al tabaquismo (FIAT), al vapeo (EVALI) y los fármacos.
- Granulomatosas, como sarcoidosis, vasculitis o GLILD.
- Y una miscelánea en la que se encuadran enfermedades tan distintas como histocitocis de cel de Langerhans, neumonías eosinofílicas, neurofibromatosis y linfangioleiomiomatosis.
Sobre este división estándar, yo añadiría el grupo de las que presentan alteraciones genéticas diagnósticas, ya que, con el desarrollo científico, hoy por hoy podemos diagnosticar muchas enfermedades sistémicas que se manifiestan en el intersticio pulmonar mediante la localización de mutaciones genéticas.
Fibrosis pulmonar, ni más ni menos
La fibrosis intersticial en los pulmones consiste, al final, en una pérdida de equilibrio entre la generación de efectos profibróticos y el intento orgánico de deshacer dicha fibrosis; y, sobre todo, en el desbalance entre la producción de material de matriz extracelular y la destrucción del mismo.
En ese sentido, el fibroblasto, que contribuye a la formación de tejido conectivo, es la célula más importante en el proceso de cicatrización.
Es una célula normal, en este caso está alterada, cuyo precursor en la médula ósea es el fibrocito, protagonista celular muy influyente en toda esta actividad, teniendo las siguientes funciones en la fibrogénesis:
- Presentación de antígeno y activación de células T.
- Eliminación microbiana mediante trampas extracelulares, péptidos lisosomales y fagocitación.
- Síntesis y secreción de citoquinas, quimocinas y factores de crecimiento.
- Síntesis y secreción de sustancia de proteínas de matriz extracelular (MEC).
- Activación de la vía angiogénica mediante la secreción de factores de crecimiento.
- Transformándose en otras células mesenquimales, como fibroblastos y miofibroblastos.
Además, los fibrocitos actuarán secretando metaloproteinasa de la matriz MMP-9 y MMP-2, que lisarán -descomponer- la membrana subendotelial de los vasos sanguíneos, provocando a su vez que accedan muchos más fibrocitos al foco de la lesión.
Por añadidura, los niveles altos de MMP-9 favorecen que el TGF beta (factor de crecimiento transformante) pase de su forma inactiva a su forma activa, haciendo que los fibrocitos evolucionen a fibroblastos y que estos se conviertan en miofibroblastos.
Las seis vías activadas en la fibrogénesis a nivel pulmonar serían:
TGF beta y Wnt/beta catenina, dos vías que van a favorecer que haya una conversión de las células epiteliales respiratorias en mesenquimales y de ahí a fibroblastos y miofibroblastos.
También, la vía VEGF (factor de crecimiento vascular), que aumentará la vascularización de la zona fibrótica favoreciendo la llegada de estas células mesenquimales que se convertirán en fibroblastos y miofibroblastos.
Además, destacan las vías Hh (Hedgehog), Nocht (proteína receptora transmembrana) y FGF (regulador clave de la pluripontencia de las células madre).
La fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad fibrótica por excelencia
La FPI es la más frecuente de las enfermedades intersticiales idiopáticas. Demuestra una incidencia de entre 0,22 y 2,8 por cada100.000 habitantes en Europa, con una horquilla de 1,25 a 8,2 de prevalencia. En España se estima que existen entre 8.000 y 12.000 casos.
La FPI es una enfermedad en la cual hemos cambiado el paradigma. Hace años pensábamos que era una enfermedad inflamatoria crónica que acababa en fibrosis, para después comprobar que es la enfermedad fibrótica por excelencia a nivel pulmonar.
En esta patología, como respuesta a un daño recurrente o microlesiones en el epitelio respiratorio, después de los sistemáticos intentos fallidos de reparación, se genera un aumento de la fibrosis.
La fibrosis en FPI es un remodelado difuso y progresivo del parénquima pulmonar con aumento de la matriz extracelular y una cicatrización irreversible.
Al final, por tanto, la FPI se establece a través de una serie de factores de riesgo a los que se suma la predisposición genética.
Dentro de los factores de riesgo, que no etiológicos, hemos identificado causas intrínsecas, entre ellas las alteraciones genéticas que pueden afectar a nivel de la reparación celular y de la longitud telomérica, de la afectación en la producción del surfactante pulmonar o en la respuesta inmune propia del aparato respiratorio.
Asimismo, las alteraciones provocadas por el microbioma de l@s pacientes al interactuar con distintas poblaciones de Streptococcus y Staphylococcus; y otras causas relacionadas con la edad y el género, ya que es una enfermedad predominante en varones de entre 50 y 70 años.
Entre las causas extrínsecas hablaríamos fundamentalmente de factores exposicionales: tabaco, sílice, acero, latón, polvo de madera, pesticidas, ciertos trabajos de agricultura, ganadería y construcción.
Las comorbilidades (reflujo gastroesofágico, epoc, hipertensión pulmonar, apnea obstructiva del sueño, carcinoma broncogénico, enfermedad cardiovascular, etc.) no actuarán como factor etiológico, pero sí favorecerán que la patología progrese más rápidamente o presente un mayor número de síntomas.
Como la FPI es una enfermedad progresiva, con periodos de estabilidad en los que aparecerán agudizaciones, que van a acelerar mucho su progresión, tiene una evolución natural variable y va a ser muy difícil establecer el pronóstico en la fase diagnóstica de cada paciente.
En cuanto al diagnóstico, es importante obtener un contexto clínico adecuado, donde el paciente debe presentar un patrón radiológico o anatomopatológico NIU (neumonía intersticial usual) o probable NIU.
Y, sobre todo, que hayamos excluido otras etiologías, puesto que estos patrones no son patognomónicos de la fibrosis pulmonar idiopátic
A la vez, resulta fundamental excluir todas las causas extrínsecas ambientales y laborales, de origen farmacológico o de la autoinmunidad Ig G específica frente a antígenos asociados a neumonitis por hipersensibilidad.
Las pruebas de función respiratoria nos ayudarán en el diagnóstico, pronóstico y en la valoración de la evolución de la enfermedad.
Son características de la FPI tanto la caída de la capacidad vital forzada (FVC), la difusión pulmonar (DLCO), el descenso en la distancia recorrida en el test de la marcha (durante 6 minutos) y una desaturación (satO2) con la deambulación, que es progresiva.
La clínica es anodina, con la disnea progresiva y la tos sin expectoración que los pacientes manifiestan en grados distintos.
En la exploración física podemos escuchar los típicos sonidos crepitantes «a modo de velcro», que son muy sensibles y específicos para la presencia de fibrosis en el pulmón.
También, podremos observar acropaquias (dedos en forma de palillos de tambor) y otros estigmas que nos puedan orientar hacia enfermedades sistémicas o autoinmunes.
En cuanto a las pruebas de laboratorio, es decisivo que, además de la bioquímica normal y la hematología básica, añadamos un estudio de autoinmunidad extenso, así como prueba específica sobre la presencia de precipitinas para neumonitis por hipersensibilidad.
El patrón característico de NIU es un patrón heterogéneo, que predomina en las bases frente a los lóbulos superiores, que es de predominio subpleural y se define por tener reticulación, bronquiectasias de tracción y panalización, que es el signo característico de este patrón.
Puede distinguirse, también, algo de «vidrio deslustrado» -aumento de la densidad pulmonar-, aunque siempre demostrando mucha menos expresión que el resto de manifestaciones clínicas.
El patrón de probable NIU es igual que el patrón NIU salvo que no presenta panalización (múltiples áreas quísticas milimétricas).
Según las guías médicas actualizadas sobre diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la fibrosis pulmonar idiopática, si tenemos un patrón NIU, tanto anatomopatológico como radiológico, o de probable NIU, podríamos establecer el diagnóstico de la enfermedad siempre y cuando se hayan descartado otras enfermedades.
Aún así, en esta actualización nos añaden que teniendo un patrón para un diagnóstico radiológico alternativo, si en la biopsia tenemos una probable NIU, aunque hayamos descartado otras causas, cabría la incertidumbre, es decir, la posibilidad del diagnóstico de una fibrosis pulmonar idiopática.
A día de hoy, el diagnóstico de la FPI sigue siendo multidisciplinar.
Después de haber hecho una evaluación clínica, funcional y radiológica del paciente, debemos valorar el diagnóstico en un comité multidisciplinar de expert@s.
Al menos deberán participar los departamentos de radiología, anatomopatología, neumología, inmunología y reumatología para determinar la posible presencia de autoinmunidad o enfermedades sistémicas que estén generando este patrón intersticial.
En función de las diferentes pruebas y análisis efectuados, podremos diagnosticar directamente FPI o añadir una broncoscopia, incluyendo en esta última revisión la prueba de criobiopsia (TBLC) para el diagnóstico diferencial en FPI.
Alternativamente, disponemos a día de hoy de biomarcadores que utilizamos en investigación básica que nos permiten diagnosticar la enfermedad en casos muy específicos.
El tratamiento específico de la FPI o dirigido a la enfermedad es la terapia antifibrótica: disponemos de dos fármacos comercializados: pirfenidona, análogo de la piridona, y nintedanib, anti tirosín quinasa.
A la vez, es decisivo tratar los síntomas de la FPI que limitan la calidad de vida del paciente.
La tos es el síntoma que más nos cuesta tratar porque el antifibriótico no lo trata. Se han efectuado ensayos clínicos con distintas moléculas, pero ninguna ha mostrado la suficiente eficacia.
Podemos utilizar el corticoide prednisona a bajas dosis, aparte de la talidomida, gefapixant y la morfina.
Para la hipertensión pulmonar (HP) del grupo 3, en concreto secundaria a patologías intersticiales, se emplearía teprostinil inhalado, pero fuera de guía; un medicamento aprobado por la FDA, aunque no en Europa.
Igualmente, habrá que tratar la deshabituación tabáquica, la insuficiencia respiratoria si fuera el caso, las comorbilidades, la rehabilitación pulmonar en aquellos pacientes subsidiarios de la misma o llevar a cabo un trasplante pulmonar como último remedio.
Ahora mismo existen varios ensayos clínicos de última línea en marcha, como TETON, con prostaciclina inhalada, un antifibrótico en FPI que está en fase de reclutamiento de pacientes; FIBRONEER, un inhibidor de fosfodiesterasa 4B; y HORIZON, un inhibidor PPAR.
Las enfermedades Intersticiales fibrosantes no FPI
Este grupo de enfermedades pulmonares intersticiales es muy extenso y son pocas las que acaban teniendo un fenotipo fibrosante progresivo.
Aún así, estos pacientes afectados por fibrosis desarrollan deterioro respiratorio, descenso de la función pulmonar, menor respuesta a inmunomoduladores, menoscabo de la calidad de vida percibida y una muerte precoz.
Estas enfermedades, la mayoría de origen inflamatorio, pueden desarrollar ese componente fibrótico en algún momento de su evolución patológica.
En este sentido, la estrategia terapéutica se puede agrupar.
El concepto, por tanto, no es que estas enfermedades sean fibrosantes progresivas; sino que son enfermedades que, a pesar de haber optimizado su tratamiento de base, están desarrollando una fibrosis progresiva en el pulmón.
Como grupo de especialistas debemos pensar que nos estamos quedando cortos con el tratamiento de la enfermedad, con la inmunomodulación.
Por ejemplo, en el caso de las neumonitis por hipersensibilidad, 3ª causa de EPI (patología muy común a partir de la conviviencia con mohos, hongos y polvo), no solemos actuar enérgicamente haciendo frente al agente causal.
Si evitáramos el antígeno se acabaría la enfermedad. Hasta en un 50 % de los casos no se identifica el antígeno. Se confunde innecesariamente con la FPI y puede evolucionar hacia la fibrosis.
Criterios que debe cumplir una patología no FPI para ser considerada fibrosante progresiva
Que en el último año se cumplan dos de estas tres condiciones: deterioro clínico (síntomas respiratorios), que haya una caída de la FVC igual o mayor al 5 % o de un 10 % o más de DLCO, o que se diagnostique una progresión radiológica en un TAC.
Pero no cualquier progresión radiológica, sino aquella que expresa fibrosis: aumento de reticulación, bronquiectasias de tracción, panalización, áreas afectadas que previamente no aparecían en la imagen o un aumento de la pérdida del volumen pulmonar.
La NINE, predominante en mujeres, la más inclinada hacia la fibrosis progresiva
Dentro de este tipo de patologías no FPI, la NINE, enfermedad intersticial no específica, inflamatoria de base, es una de las que más puede progresar a patología fibrosante.
Predomina en mujeres, frente a la FPI, varonil, e incide más en las no fumadoras. Aún así, obtiene una supervivencia mucho mejor que la enfermedad pulmonar idiopática.
Su patrón radiológico característico, a diferencia de la FPI, es un patrón homogéneo que respeta la arquitectura pulmonar y que suele respetar el espacio subpleural.
En esta expresión pulmonar sí que es muy necesario y conveniente que descartemos conectivopatías o autoinmunidad durante el diagnóstico.
Las EPI inclasificables, las asociadas a conectivopatías y la sarcoidosis
Las enfermedades pulmonares intersticiales inclasifiables son un 10 % de las idiopáticas y pueden presentar esta progresión fibrosante, de una forma que para l@s especialistas es menos controlable porque al final no la tenemos ubicada, no sabemos de qué se trata.
Hasta un 15 % de las patologías asociadas a conectivopatías (autoinmunitarias) pueden desarrollar EPI, y de estas cualquiera puede desarrollar el fenotipo fibrosante, pero sobre todo las que padecen artritis reumatoide y la esclerodermia.
Se dan más casos en mujeres menores de 50 años no fumadoras y en los grupos de origen genético y de exposición ambiental.
La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria pura, una reacción linfocítica granulomatosa; pero los grados que afectan al parénquima pulmonar, hasta un 20 %, pueden acabar en fibrosis, que sería ya un estadio cuatro.
¿Qué ocurre con estas enfermedades, que todas tienen mucha mejor supervivencia que la FPI?
La FPI es la que demuestra una peor supervivencia, a diferencia de las EPI no FPI, que tienen una supervivencia bastante buena.
Pero cuando estas enfermedades fibrosan, en cambio, se aproximan a la mortalidad de la temida fibrosis pulmonar idiopática. Y las que peor supervivencia registran son las neumonías intersticiales no específicas.
¿Qué estrategia terapéutica tenemos que utilizar en estas enfermedades no FPI?
Así como en la FPI no tenemos duda y en el momento que la diagnosticamos iniciamos un tratamiento antifibrótico, en estas enfermedades, salvo que sea una neumonitis por hipersensibilidad y podamos excluir la exposición al antígeno, lo primero que tenemos que comprobar es si están activas o no.
Si estas enfermedades no están generando una disfunción orgánica o no presentan una actividad inflamatoria cabe la posibilidad de no proceder al tratamiento antifibrótico. Tenemos que esperar y ver qué pasa con ellas. No es el momento de tratarlas.
Ahora bien, si vemos que hay actividad o disfunción orgánica es crucial plantear el tratamiento.
Desde el punto de vista de la enfermedad intersticial, no desde la conectivopatía, por ejemplo, emplearíamos corticoides, la mayoría mediante mecanismo inflamatorio, aunque luego tendríamos que pasar a un fármaco inmunomodulador.
Se ahorrará asi el corticoide y se podrá mantener el tratamiento, salvo en la esclerodermia, enfermedad en la que intentamos siempre evitar al máximo los fármacos corticoides.
Si vemos que el paciente se deteriora, optimizamos tratamiento y hemos agotado la vía inmunomoduladora, y además cumple los criterios de patología fibrosante progresiva, estaría indicado añadir un tratamiento antifibrótico, en este caso nintedanib».
Este videoblog se ha elaborado a partir de la intervención de la Dra. Raquel Pérez Rojo en la mesa de debate “Fibrosis Pulmonar Progresiva” del programa científico “Visionarios, Innovación y Futuro en Enfermedades Respiratorias”; un encuentro profesional que se desarrolló el 6 de octubre de 2023 en el salón de actos del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid. EFE
